敗血症性ショックに対するノルアドレナリンとバソプレシンを併用している場合、どちらを先に中止すべきか。
Evaluating Vasopressor Discontinuation Strategies in Patients With Septic Shock on Concomitant Norepinephrine and Vasopressin Infusions.
Ann Pharmacother. 2018 Mar 1
PMID: 29560736 DOI: 10.1177/1060028018765187
アブストのみ
中止後24時間以内の低血圧の発生率を評価
secondary outcomesは低血圧までの時間、入院期間、ICU滞在期間、ICU死亡率
レトロスペクティブ
バソプレシンを先に中止した群のほうが24時間以内の低血圧の発生は多かった。
Hypotension Risk Based on Vasoactive Agent Discontinuation Order in Patients in the Recovery Phase of Septic Shock.
Pharmacotherapy. 2018 Jan 12. doi: 10.1002/phar.2082
こちらの報告でも、ベースラインを調節するとバソプレシン群で低血圧リスクありとなったよう。
Antipsychotics, Delirium, and Acute Respiratory Distress Syndrome: What Is the Link?
PMID: 29444340 DOI: 10.1002/phar.2093
記事中で気になったところ
低活動型せん妄は認知されずらい。
およそ４５％のICU患者は実際には低活動型せん妄を有し、より悪い転機であることは認識されていない。
発症機序は多因性であるが、神経の炎症や脳低還流が原因と考えられている。
炎症は脳血液関門の瓦解・内皮機能不全・脳血流の途絶をもたらす。
ARDSにおいても、低酸素による脳低還流、ARDSの炎症期による神経の炎症が原因と考えられている。
神経伝達物質ドーパミン、セロトニン、ヒスタミン、およびアセチルコリンの循環レベルの変化は、せん妄の患者に起こり、せん妄の病因に関与する主要な神経伝達物質である。
過活動型せん妄の患者ではセロトニン濃度は減少し、一方低活動型せん妄の患者ではセロトニンとドパミンの濃度は上昇している。
ICUせん妄患者に対するクエチアピン投与はせん妄の解消 興奮の軽減 家または施設への転院に寄与する
有意差はないが傾眠、低血圧、QT延長となる傾向がある。
Crit Care Med. 2010 Feb;38(2):419-27. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181b9e302.
レトロの解析では、低活動せん妄に対しクエチアピンを投与された患者ではせん妄期間が減少し、人工呼吸器期間も減少傾向だった。
より早期に開始されたほうがせん妄期間も短く、人工呼吸器期間やICU/病院滞在期間も短かった。
Pharmacotherapy. 2015 Aug;35(8):731-9. doi: 10.1002/phar.1619. Epub 2015 Aug 4.
最近のメタアナリシスでは抗精神病薬投与でQT延長やEPS、死亡を増加させることなくせん妄の重症度を改善すると報告された。
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Jul;87(7):767-74. doi: 10.1136/jnnp-2015-311049. Epub 2015 Sep 4.
抗精神病薬の副作用
EPS
過鎮静
ムスカリン受容体アンタゴニズムが強い場合、せん妄を惹起する。
けいれん閾値の低下
高血糖
神経悪性症候群
QT延長
観察研究では死亡率の増加 AKI 低血圧 肺炎 AMIとの関連が示唆されている。
急性呼吸不全との関与も指摘されている。
COPD患者に抗精神病薬を投与した最初の２週間はARFのリスクが６６％増加する。
ARFのリスクは容量依存性がある。おそらく治療域での投与ではなくオーバードーズ。
→ARDS患者に対する抗精神病薬投与は呼吸不全を増強・悪化させるかも？
いまのところ、髄質における5-HT活性の低下が上気道筋の機能を低下させ、DA受容体の遮断が気道ジストニアを引き起こして呼吸を困難にすることを示唆している
夜間のデクスメデトミジン投与はせん妄を減らす
Received: October 06, 2017
Accepted: February 05, 2018
Published Online: March 02, 2018
アブストのみ まとめ
dexmedetmidineはベンゾジアゼピン系と比べせん妄が少なく、ベンゾジアゼピン系やプロポフォールより良い睡眠構造をもたらす。
ただし、夜間のDEXのせん妄や睡眠に関する検討は不十分である。
目的：夜間のDEXがせん妄の予防や睡眠の改善させるかどうかの検証
２施設
二重盲検
プラセボ対照
ランダム化
DEX投与は21:30-6:15
0.2mcg/kg/minから15分毎にRASS-1を目指し0.1mcg/kg/minずつ調整
最大0.7mcg/kg/min
結果：DEX群がdeliriumfree の割合が大きかった [dexmedetomidine [40 (80%) of 50 patients] vs. placebo [27 (54%) of 50 patients] (RR = 0.44, 95% CI, 0.23 to 0.82, p=0.006).
睡眠の質は差なし
徐脈や低血圧の発生率も変わらず。
結論：夜間のデクスメデトミジン投与はせん妄の発生率を減らす
■
Piperacillin concentration in relation to therapeutic range in critically ill patients – a prospective observational study
Critical Care201620:79
https://doi.org/10.1186/s13054-016-1255-z© Zander et al. 2016
Received: 2 December 2015Accepted: 24 February 2016Published: 4 April 2016
背景
ピペラシリン：水溶性 腎排泄
重症患者では血中濃度のばらつきが大きいことが報告されているが、多くのスタディでは限られた人数での検証やサブグループでの検証であり、決定的な情報は得られていない。
UdyらはTAZ/PIPC 4.5g x4投与ではCLcr115-170mL/minもしくはそれ以上の重症敗血症・敗血症性ショック患者では多くの場合トラフ値が不十分かもしれないと報告している。
Udy AA, Lipman J, Jarrett P, Klein K, Wallis SC, Patel K, et al. Are standard doses of piperacillin sufficient for critically ill patients with augmented creatinine clearance? Crit Care. 2015;19:28.
中等度腎障害患者でも4.5gx3投与では不十分化もしれないという報告もある
Conil JM, Georges B, Mimoz O, Dieye E, Ruiz S, Cougot P, et al. Influence of renal function on trough serum concentrations of piperacillin in intensive care unit patients. Intensive Care Med. 2006;32:2063–6
しかし、これらは投与早期の検証であり、もっと後の時期ついても同様に言えるのかは不明である。
ドイツの院内肺炎ガイドラインにおいても、減量投与されている腎機能低下重症患者においてはunderdoseの可能性があると指摘されており、初期投与は十分量投与するよう推奨されている。
Method
patients
60人 重症感染症 TAZ/PIPCのshort-duration infusionを受けている
exclusion:18歳未満 入院予定４日未満 スタディ開始前に４８時間以上のPIPC/TAZを投与されている
study design
前向き観察研究
ガイドラインにのっとり腎機能に合わせ4.5g PIPC/TAZを１日２回or3回投与
day1はPIPの血中濃度採血を最初にとった日
採血は1日目のPIP-TAZ投与の直前（トラフ）、PIP-TAZ投与中、およびPIP-TAZ投与の後 0.25,0.5,1.5,4,7.25 または必要に応じて8時間、12時間
day2 3 4の採血は１回
腎機能は２４時間畜尿で測定
target range1:トラフ22.5mg/L以上
target range2:%T＞90mgが50%以上
トラフ22.5mg/L以上というのはMIC16mg/Lの場合に%T＞MICが100%となるとされ、
%T＞90mgが50%以上であれば%T＞4xMICに相当すると考えられる
result
TAZ/PIPC TID(4.5g 1日3回投与)の場合
CLcr＞65mL/minの人は全員が、
65>CLcr>30mL/minの人は55%しか、目標に到達しなかった。
その他省略
critical careにおいてはTAZ/PIPC 4.5gx3投与は軽度の腎障害患者においても投与量不十分となる可能性がある。
4.5g x4投与も腎機能正常でも足りないこともあるだろうなー。
prolonged infusion は常に考慮すべきか。
VASST study 他バソプレシン
国内ガイドライン：
ノルアドで十分な血圧が保てない症例に追加投与することを弱く推奨
投与量の記載なし
SSCG2016：
We suggest adding either vasopressin (up to 0.03 U/min)
(weak recommendation, moderate quality of evidence)
or epinephrine (weak recommendation, low quality of
evidence) to norepinephrine with the intent of raising
MAP to target, or adding vasopressin (up to 0.03 U/min)
(weak recommendation, moderate quality of evidence) to
decrease norepinephrine dosage.
MAPの目標到達orノルアド減量のための使用を提案
ガイドラインに記載のある副作用報告
Ischemic skin lesions as a complication of continuous vasopressin infusion in catecholamine-resistant vasodilatory shock: incidence and risk factors.
Crit Care Med. 2003 May;31(5):1394-8.
虚血性皮膚病変：体幹 四肢末端 舌に発生した。
投与量・投与期間とは相関せず。もともとの既往やFFPの使用が相関したよう。
Skin Necrosis after High Dose Vasopressor Infusion in Septic Shock
Korean J Crit Care Med
2012 August 27(3):182-186 / http://dx.doi.org/10.4266/kjccm.2012.27.3.182
This case was consistent with previous reports that skin necroses due to norepinephrine and vasopressin appear in dif- ferent areas.[5-7,9] Norepinephrin-induced skin necrosis typi- cally occurs on the fingers and toes, while vasopressin spares them. This is related to the unique distribution of the target receptor of vasopressin, vasopressin receptor type 1 (V1 re- ceptor), which is located in smooth muscles of the blood ves- sels, mainly in the territory of the splanchnic circulation, kid- ney, myometrium, bladder, adipocytes, hepatocytes, platelets, spleen, testis and skin circulation.[10] It might be explained by wider areas of skin, such as thighs and calves, which have more V1 receptors and more likely to be affected by vaso- pressin.[11]
ノルアドレナリンとバソプレシンでは皮膚壊死は異なる部位に生じる。
ノルアドレナリンでは指やつま先に起こりやすい
バソプレシンはふとももや大腿部に起こりやすい
添付文書・IF
・冠動脈疾患禁忌
・ボリューム増加注意
・窒素排泄低下
薬理
食道静脈瘤破裂は、その大部分が門脈圧亢進 症により発症するが、バソプレシンは腹部内臓の細動脈を収縮させ、門脈血流を減少させるので、一時的に 門脈圧が下降するため、門脈圧亢進による食道出血時に止血作用を発揮する 29,30)。また、腸管平滑筋を収縮 させるので腸内ガスを除去できる 31)。
Up. To date
Monitoring Parameters Serum and urine sodium, urine specific gravity, urine and serum osmolality; urine output, fluid input and output, blood pressure, heart rate.
Vasopressin versus Norepinephrine Infusion in Patients with Septic Shock
N Engl J Med 2008;358:877-87.
背景：
ノルアドレナリンは心拍出量 酸素供給量 組織血流を減らすことがある。
0.1単位/分以下の使用において観察研究では短期の血圧改善が報告されていた。
しかし、バソプレシンは心・腎・腸管の血流低下を引き起こす。
試験
RCT
Double blind
Outcome:28-days mortality
カナダ オーストラリア USA
Inclusion
輸液と低用量ノルアドレナリンに反応しないseptic shock(SIRS≧2 感染症疑い 臓器障害≧1 適切な輸液投与後もノルアドレナリン換算5μg/min以上）
その中で、ノルアドレナリン換算5〜14μg/minはless severe. ≧15μg/minはsevere septic shock
Study drug
Vasopressin 0.01-0.03U/min
Noradrenaline 5-15μg/min
オープンラベルの血管作動薬は看護師によりmAP65-75となるよう調節される。
オープンラベルの血管作動薬はstudy-drugが最大でも目標のmAPに達しなかった場合にのみ増量される。open label vasopressorはmAPが目標値が得られているときに減量され、study drugはopen label drugの投与がない状態で8時間mPAが維持されたときにテーパリングが開始される。
Primary outcome:28日後死亡
Secondary outcome:90日死亡、28日後の臓器障害フリー生存率、血管作動薬
呼吸器・腎代替療法フリー日数、SIRSフリー日数、ステロイドフリー日数、ICU滞在日数。
Result
Total 778
Noradrenalin 396
Vasopressin 382
28日後死亡率 有意差なし
35.4% and 39.3%, respectively; P=0.26;
95% confidence interval [CI] for absolute risk reduction in the vasopressin group, −2.9 to 10.7%)
ノルエピネフリン群のほうが心停止は多い傾向 （2.1% vs. 0.8%, P=0.14）
digital ischemiaはバソプレシン群のほうが多い傾向 (2.0% vs.0.5%, P=0.11).
Less severe septic shockの層ではバソプレシン群のほうが死亡率は少ない傾向
Dexmedetomidine sedation reduces atrial fibrillation after cardiac surgery compared to propofol: a randomized controlled trial
DEXは心臓術後のAfを減らす。
DEXは0.2–1.5 μg/kg/hとMAX多め。
使用量は0.68 (0.48 to 0.82)なので日本のMAXぐらいを使用している。
Discussionから
Several potential factors could contribute to the effect of dexmedetomidine on preventing new-onset postoperative AF. First, dexmedetomidine could reduce myocardial ischemia-reperfusion injury and improve the perfusion of the myocardium in patients undergoing cardiac surgery [16, 36]. Second, the inflammatory response induced by cardiac surgery and bypass can alter atrial electrophysiology and structural substrates, leading to increased vulnerability to AF [14, 37]. Dexmedetomidine has been shown to inhibit the inflammatory response in animal models [38, 39] and in clinical trials [40, 41]. Tasdogan et al. [41] found that postoperative patients who received dexmedetomidine had significantly lower levels of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 and interleukin-6 than those who received propofol. Third, increased adrenergic tone plays a role in the development of postoperative AF [42]. Dexmedetomidine can decrease catecholamines [43] and inhibit the arrhythmogenic effect of epinephrine [44]. Fourth, dexmedetomidine can enhance vagal activity, leading to alterations in Ca2+ currents across the myocyte cell membrane, which in turn could result in prolonged repolarization and an increased effective refractory period [17]. Based on the combination of organ-protective, anti-inflammatory, sympatholytic and parasympathomimetic effects, it is not surprising that the use of dexmedetomidine during the early postoperative period could be beneficial in preventing AF after cardiac surgery.
バソプレシンメモ
敗血症性ショックに対するバソプレシンについてのレビュー のメモ
腸管虚血になった場合ノルアドレナリンとバソプレシンだったらノルアドから減量すべきかも。
バソプレシンは敗血症性ショック時の乏尿の場合はかえって尿量を増やすか。
Crit Care. 2011; 15(4): 226.
Published online 2011 Aug 11. doi: 10.1186/cc8224
PMCID: PMC3387647
Bench-to-bedside review: Vasopressin in the management of septic shock
敗血症ではバソプレシンとノルエピネフリンへの反応は変化する。
敗血症モデルの動物実験において、血管収縮反応はバソプレシンで増強されたが、一方でノルエピネフリンでは阻害された。Differential effects of vasopressin and norepinephrine on vascular reactivity in a long-term rodent model of sepsis.
Barrett LK, Orie NN, Taylor V, Stidwill RP, Clapp LH, Singer M
Crit Care Med. 2007 Oct; 35(10):2337-43.
Knotzerらは敗血症性ショック時のエンドトキシンモデルにおけるバソプレシンと空腸の酸素化の関係について報告したが、バソプレシンは酸素化に影響を及ぼさなかった。
Arginine vasopressin does not alter mucosal tissue oxygen tension and oxygen supply in an acute endotoxemic pig model.
Knotzer H, Maier S, Dünser MW, Hasibeder WR, Hausdorfer H, Brandner J, Torgersen C, Ulmer H, Friesenecker B, Iannetti C, Pajk W
Intensive Care Med. 2006 Jan; 32(1):170-4.
腎血流はノルエピネフリンのほうがバソプレシンより低い
肝血流はバソプレシンのほうがノルエピネフリンより低い。
冠血流は同等。
The effect of vasopressin on organ blood flow in an endotoxin-induced rabbit shock model.
Kang CH, Kim WG
J Invest Surg. 2006 Nov-Dec; 19(6):361-9.
Effect of vasopressin on sublingual microcirculation in a patient with distributive shock.
Dubois MJ, De Backer D, Creteur J, Anane S, Vincent JL
Intensive Care Med. 2003 Jun; 29(6):1020-3.
バソプレシン投与はノルエピネフリン投与量を減らし、尿流出量とクレアチニンクリアランスを増やし、時折心拍出量を減らす。
内因性のバソプレシンの合成や放出にかかわる影響についてはよくわかっていない。早急なバソプレシン離脱は急激なバソプレシン濃度の低下を起こす可能性があり、循環不全を招きかねない。
コルチコステロイドはバソプレシン分泌を阻害するためステロイド投与中の患者に対してはバソプレシン欠乏による症状が起こりやすいかもしれない。
